新突破!人体“基因剪刀”抗癌临床试验首次在美通过审查-科技世界网
新突破!人体“基因剪刀”抗癌临床试验首次在美通过审查
2016-06-26 22:01:43   来源:人民网
内容摘要
据外媒报道,日前,美国国家卫生研究院一个咨询委员准了首个利用被誉为“基因剪刀”的CRISPR基因编辑技术来治疗癌症的人体临床试验, 让这种目前备受关注的生物医学技术在美国距临床试验仅差美国食品和药物管理局批准一步之遥。

catchpic-1-14-141ED6F56D81AD0E13841DF331DEB16D.jpg近日,美国国家卫生研究院“重组DNA咨询委员会”批准了一项由美国宾夕法尼亚大学提交的临床试验计划。该委员会负责对在美国进行的基因疗法临床试验进行安全及伦理审查。这项试验还需美国食品和药物管理局放行才能开始实施。如果最终获得批准,研究人员将招募18名现有治疗方法已不起作用的黑素瘤、多发性骨髓瘤以及肉瘤患者,在宾夕法尼亚大学、加利福尼亚大学旧金山分校以及得克萨斯大学MD安德森癌症研究中心三个地点开展临床试验。

按计划,研究人员将从患者身上提取免疫T细胞,利用一种无害病毒让T细胞具有一种名为NY-ESO-1蛋白质的受体。NY-ESO-1蛋白质常存在于某些肿瘤细胞上,经改造的T细胞在被输入患者体内后,就能识别表达NY-ESO-1蛋白质的肿瘤细胞、对肿瘤细胞发起攻击。

然而,受改造的T细胞不易增殖、存活时间不长。为延长T细胞存活时间、提高其杀灭癌细胞的效率,研究人员希望利用CRISPR技术,破坏一种名为PD-1蛋白质的合成。这种位于T细胞表面的蛋白质抑制T细胞发生免疫反应后的活性,而肿瘤细胞能够激活PD-1蛋白质来躲避T细胞的攻击。此外,研究人员还打算敲除编码T细胞表面其他两种主要蛋白质受体的基因,让T细胞经改造获得的NY-ESO-1蛋白质受体更有效。

 

 

QQ截图20160626220305.png利用CRISPR基因编辑技术治疗癌症

根据美国国家卫生研究院(NIH)的说法,美国重组DNA顾问委员会(Recombinant DNA Advisory Committee,RAC)下周将审查宾夕法尼亚大学申请首次利用革命性的基因编辑技术CRISPR治疗人类癌症的临床试验。利用CRISPR技术,科学家们能够准确地切割靶DNA。

CRISPR技术是在不到四年前开发出来的,但是已正在冲向临床应用。在此之前,一家位于美国马萨诸塞州剑桥市的生物技术公司Editas医药公司(Editas Medicine)说,它打算在2017年开展一项利用CRISPR治疗一种罕见的眼部疾病的临床试验。

相比之下,这项新申请提出的利用CRISPR对人T细胞进行基因编辑治疗癌症的临床试验有可能更早开展。宾夕法尼亚大学并没有立即对寻求评论的要求作出回应,而且开展这项临床研究的时间也不能够确定。

据报道,宾夕法尼亚大学寻求NIH批准利用CRISPR技术剔除T细胞中的两个基因:一个基因是PD-1,它是人体免疫反应的一种关键性的关闭开关,抑制T细胞攻击肿瘤的能力,因此若没有这个基因,T细胞可能就能够让逃避免疫系统检测的肿瘤细胞现形,无处遁逃,当然剔除这个基因也可能给病人带来新的风险;另一个基因是一种T细胞受体编码基因,它能够调动人体的天然防御进行自我保护。

宾夕法尼亚大学科学家Carl June博士开创性利用基因修饰的T细胞作为一种癌症治疗方法,它也被称作嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy, CAR-T)。迄今为止,科学家们已使用过传统的基因改造方法让这些T细胞靶向肿瘤细胞表面上伸出来的特异性分子。但是相比于CRISPR,这种方法没有那么高效,而且靶向精确性经常比较差。

大量的资金正在被投入这些相互竞争的基因组编辑技术中。就CRISPR技术而言,位于美国西雅图的朱诺治疗公司(Juno Therapeutics)向Editas医药公司承诺投入多大7.37亿美元利用它的CRISPR技术开展CAR-T研究,而诺华公司与基因编辑技术CRISPR/Cas9的领跑者Intellia治疗公司(Intellia Therapeutics)展开一项长达5年的投入2.8亿美元的研发合作计划,主要致力于加速发展CRISPR/Cas9技术在CAR-T细胞治疗和造血干细胞中的应用。

 

 

基因“剪刀”刀指RNA.jpg基因“剪刀”刀指RNA

发现了剪断基因的分子“剪刀”的研究人员,如今开发出用于靶向并剪切RNA的类似方法。新的剪切工具应当能帮助研究人员更好地理解RNA在细胞和疾病中的作用。一些人认为,它或许有一天可用于治疗从亨廷顿氏舞蹈症到心脏病的诸多疾病。

为研发针对这一过程的“刀片”,来自美国布罗德研究所的研究人员利用了CRISPR(成簇的、规律间隔的短回文重复序列),即细菌进化出的用于对抗病原体的系统。CRISPR此前被用于编辑DNA,但理论上其对RNA也应该有效。

身为加州大学圣地亚哥分校细胞和分子医学教授的Yeo认为,在人类身上进行测试之前,两种靶向RNA的方法都还有很长的路要走,但前景就在那里。同时,靶向RNA可能还提供了关于RNA中的改变如何导致生物学变化和疾病发展的最新见解。“我认为,大量的此类工具将让我们得以监控并研究RNA。”Yeo表示,“这帮助我们不仅将RNA视为DNA和蛋白之间的中间分子,还将其视为治疗疾病和发育问题的工具。”

基因包含产生单链RNA的双链DNA,而单链RNA又反过来产生生命所需的蛋白。很多疾病源自蛋白过多或过少。理论上,作用于RNA能帮助推动这些蛋白的水平上升或下降,因此提供了治疗方法。

和“摆弄”基础的DNA相比,操控RNA会产生较少的伦理顾虑,尽管基因编辑仍是治疗一些疾病的更好方法。“DNA编辑的问题在于,它是永久性的。”Yeo介绍说,“这或许是好事,但如果出现错误,怎么办?”在一些情形下,比如对于脑细胞来说,DNA修复机制是如此的强大,以至于它可能在作用于RNA而非剪切DNA方面更加高效。

 

 

81771405606852.jpeg改变基因?DNA剪刀来了

随着基因剪刀将有害基因从细胞中剪去,正如人们所期待的那样,对于减少艾滋病病毒的感染,以及遗传性疾病的治疗,前方的路已然被照亮。 

外媒报道了宾夕法尼亚大学的二级临床试验中将CCR5基因(HIV病毒的主要共同受体)从艾滋病人体内切除的案例,尽管CCR基因并没有扮演重要的角色,但是它的存在使得HIV病毒可以进入人体细胞内。在CCR5这个基因位点上有丧失功能的等位基因的人,对大部分HIV病毒株都有抗性。12位患者的CD4 T细胞被移出体外,然后进行锌指核酸酶(ZFNs)处理,这会使细胞的CCR5基因产生了功能障碍。这是已探索到的一种基因切除机制。

据报道,“一例严重的不良案例与被锌指核酸酶(人工改造的限制酶,可以精确改变高等动物的基因组)修饰过的自体CD4 T细胞的注射和输血反应相关“。除此之外,结果是非常乐观的。那位患者接锌指核酸酶注射后一周,体内T细胞数量较之前平均增加了三倍以上。虽然不是所有被取出的细胞在重新注入后,都已被成功的改变,但是,那些被改变的细胞重回人体后可以存活更长时间。

更重要的是,报道也指出,”在四分之一能够被评估的病人中,他们体内的HIV病毒的RNA 并未被探测到,而他们的血液里面的HIV病毒的DNA数值也有所降低”。

正如科技新时代(Popular Science,科学网站)所言,将细胞里那些你不想要的DNA切除,这还只是技术发展初始中的一个案例。当宾夕法尼亚大学追踪关于将某一种特定的细胞从人体内移除并进行体外处理时,大多数的项目却寻求能够在体内有效工作的机制。

在对HIV病毒进行试验时使用到的技术只是一套正在急速发展的工具的一部分。锌指,是能强力结合在DNA片段上的酶类,在显微镜下观察,一眼看去就像是手指一样。研究人员展示了几个锌指通过组合后对于某种特殊基因瞄准的可能性。然后在这一系列有识别作用的锌指后加上一种酶——细菌用以将病毒从它们的基因组中切除的酶——后,由此组合而成的锌指核酸酶(ZFNs)能够瞄准某类特定基因并且将之从遗传密码中切除。

尽管有很大的潜力,锌指核酸酶在研究里还是被转录激活子样效应因子核酸酶(TALENs)和成簇的规律间隔的短回文重复序列(CRISPRs)部分替代,因为它们更容易把某类基因作为目标。但是,一个自然而然的担忧是,释放任何形式的基因编辑工具到我们的DNA里面都会导致对目标基因的脱靶效应,也就是说会切到我们需要的基因。目前为止,各种各样的控制方法还在研究之中,因此,如此出众的"剪刀"还未被应用于人体。

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